vagifem

endometrija vēzis

Pastāv paaugstināts risks endometrija vēža sieviete ar dzemdes kurš izmanto estrogēnu. Pievienojot progestīna estrogēnu terapiju ir pierādīts, lai samazinātu risku endometrija hiperplāzijas, kas var būt priekštecis endometrija vēzi. Piemērotas diagnostiskie pasākumi, tostarp vērsti vai izlases endometrija paraugu ņemšanu, ja norādīts, būtu jāveic, lai izslēgtu ļaundabīgu audzēju sievietēm pēcmenopauzes periodā ar neatklāti noturīga vai atkārtojas patoloģiska dzimumorgānu asiņošana [skat brīdinājumi un piesardzība (5.3)].

Sirds un asinsvadu slimības un varbūtējās demence

Estrogēnu-alone terapiju nedrīkst lietot, lai novērstu sirds un asinsvadu slimības vai plānprātības [skat brīdinājumi un piesardzība (5.2, 5.4), un klīnisku izpēti (14.2, 14.3)].

Sieviešu veselības iniciatīva (WHI) estrogēnu-alone apakšpētījumā tika ziņots palielināja risku insulta un dziļo vēnu trombozes (DVT) pēcmenopauzes vecuma sievietēm (50 līdz 79 gadu vecumam), 7,1 gadu ilgas ārstēšanas ar ikdienas mutes konjugētus estrogēnus (CE) laikā [0,625 mg ] -alone, salīdzinot ar placebo [sk brīdinājumi un piesardzība (5.2) un klīniskos pētījumos (14.2)].

WHI Memory Study (kaprīzēm) estrogēnu-alone papildu pētījums par WHI ziņoja palielināts risks saslimt ar iespējamo plānprātību sievietēm pēcmenopauzes periodā bija 65 gadus veci vai vecāki laikā 5,2 gadu ārstēšanas ar ikdienas CE (0,625 mg) -alone, attiecībā pret placebo. Nav zināms, vai šis secinājums attiecas uz jaunākām sievietēm pēc menopauzes [skat brīdinājumi un piesardzība (5.4), Lietošana konkrētām grupām (8,5), un klīnisko pētījumu (14.3) Klīniskie pētījumi (14,3)].

Ja nav salīdzināmu datu, būtu jāpieņem šie riski ir līdzīgs citiem devu CE un citu zāļu formām estrogēnu.

Estrogēni ar vai bez progestīnu jāizraksta par viszemāko efektīvo devu un visīsāko laiku, saskaņā ar ārstniecības mērķiem un riskiem, katrai sievietei individuāli.

Estrogēnu Plus progestīnu terapija

Sirds un asinsvadu slimības un varbūtējās demence

Estrogēnu plus progestīnu terapiju nedrīkst lietot, lai novērstu sirds un asinsvadu slimības vai plānprātības [skat brīdinājumi un piesardzība (5.2, 5.4) un klīniskie pētījumi (14.2, 14.3)].

5,6 gadu ilgas ārstēšanas ar ikdienas mutes CE (0,625 mg) apvienojumā laikā WHI estrogēnu plus progestīna apakšpētījumā tika ziņots palielināja riskus DVT, plaušu embolija (PE), insultu un miokarda infarktu (MI) pēcmenopauzes vecuma sievietēm (50 līdz 79 gadu vecumam) ar medroksiprogesterona acetātu (MPA) [2,5 mg], attiecībā pret placebo [sk brīdinājumi un piesardzība (5.2), un klīnisko pētījumu (14,2)].

Kaprīzēm estrogēnu plus progestīna papildu izpēte WHI ziņoja palielināts risks saslimt ar iespējamo plānprātību sievietēm pēcmenopauzes periodā bija 65 gadus veci vai vecāki laikā 4 gadu ārstēšanas ar ikdienas CE (0,625 mg) kopā ar MPA (2,5 mg), attiecībā pret placebo . Nav zināms, vai šis secinājums attiecas uz jaunākām sievietēm pēc menopauzes [skat brīdinājumi un piesardzība (5.4), Lietošana konkrētām grupām (8,5), un klīnisko pētījumu (14.3)].

Krūts vēzis

WHI estrogēnu plus progestīna apakšpētījumā tika arī pierādīts paaugstināts risks invazīva krūts vēža [skat brīdinājumi un piesardzība (5.3), un klīnisko pētījumu (14.2)].

Ja nav salīdzināmu datu, būtu jāpieņem šie riski ir līdzīgs citiem devu CE un MPA un citām kombinācijām un zāļu formām estrogēnu un progestīnu.

Estrogēni ar vai bez progestīnu jāizraksta par viszemāko efektīvo devu un visīsāko laiku, saskaņā ar ārstniecības mērķiem un riskiem, katrai sievietei individuāli.

Sieviete bez dzemdes nav nepieciešama progestīnu. Dažos gadījumos tomēr hysterectomized sievietēm ar vēsturi endometrioze var būt nepieciešams progestīna [skat brīdinājumi un piesardzība (5.3, 5.15)].

Izmantot estrogēnu-alone, vai kombinācijā ar progestīna, jābūt ar mazāko efektīvo devu un visīsāko laiku, saskaņā ar ārstniecības mērķiem un riskiem, katrai sievietei individuāli. Sievietes pēcmenopauzes periodā būtu periodiski jāpārvērtē kā klīniski jāpārbauda, ​​vai ārstēšana joprojām ir nepieciešams.

Riska faktori artēriju asinsvadu slimības (piemēram, hipertensija, cukura diabēts, smēķēšana, hiperholesterinēmiju, un aptaukošanās) un / vai venoza trombembolija (VTE) (piemēram, personīgo vēsturi vai ģimenes anamnēzē VTE, aptaukošanās, un sistēmiska sarkanā vilkēde) būtu pienācīgi jāpārvalda.

trieka

WHI estrogēnu-alone apakšpētījumā, statistiski nozīmīgi paaugstināts risks insulta tika ziņots sievietēm 50 līdz 79 gadu vecumā, kas saņem dienas CE (0,625 mg) -alone salīdzinot ar sievietēm tajā pašā vecuma grupā, kas saņēma placebo (45 pret 33 par 10000 sievietes-gadi). Ar riska pieaugums tika pierādīta 1 gadu un turpinājās [skatīt klīniskos pētījumos (14,2)]. Ja insults notikt vai aizdomas, estrogēnu-alone terapija nekavējoties jāpārtrauc.

Apakšgrupu analīze sievietēm 50 līdz 59 gadu vecumam neliecina paaugstinātu insulta risku par tām sievietēm, kas saņēma CE (0,625 mg) -alone salīdzinot ar tiem, kas saņēma placebo (18 pret 21 par 10,000 sieviešu gadiem). 1

WHI estrogēnu plus progestin apakšpētījumā, statistiski nozīmīgi paaugstināts risks insulta tika ziņots sievietēm 50 līdz 79 gadu vecumā, kas saņem dienas CE (0,625 mg) plus MPa (2,5 mg), salīdzinot ar sievietēm, tajā pašā vecuma grupā, kas saņēma placebo (33 pret 25 par 10,000 sieviešu gadiem) [skat klīniskie pētījumi (14,2)]. Ar riska pieaugums tika pierādīts pēc pirmā gada un turpinājās. 1. Ja insults notikt vai aizdomas, estrogēnu plus progestīna terapija nekavējoties jāpārtrauc.

Koronārā sirds slimība

WHI estrogēnu-alone apakšpētījumā, nav vispārējā ietekme uz koronārās sirds slimības (KSS) notikumi (definēts kā nefatālus MI, kluss MI vai CHD nāve) tika ziņots sievietes saņem estrogēnu-alone, salīdzinot ar placebo 2. [skatīt Klīniskie pētījumi (14.2 )].

Apakšgrupu analīze sievietēm 50 līdz 59 gadu vecumam, liecina par statistiski nozīmīgu samazinājumu CHD pasākumos (CE [0,625 mg] -alone salīdzinājumā ar placebo) sievietēm ar mazāk nekā 10 gadi, kopš menopauzes (8 pret 16 par 10,000 sieviešu gadiem ). 1

WHI estrogēnu plus progestin apakšpētījumā, bija statistiski nozīmīgi paaugstināts risks CHD notikumiem ziņots sievietēm, kas saņem ikdienas CE (0,625 mg) plus MPa (2,5 mg), salīdzinot ar sievietēm, kas saņēma placebo (41 pret 34 par 10,000 sieviešu gadiem ). 1 palielināšanās relatīvais risks tika pierādīta 1 gadu, un tendenci uz samazinās relatīvo risku tika ziņots gados 2. līdz 5. [sk klīniskie pētījumi (14,2)].

Sievietēm pēc menopauzes ar dokumentētu sirds slimību (n = 2,763), vidējais 66.7 gadu vecumam, kontrolētā klīniskā pētījumā sekundārās profilakses sirds un asinsvadu slimību (sirds un lietošanas estrogēna / progestīna nomaiņa Pētījums [viņas]), ārstēšana ar ikdienas CE (0,625 mg ) plus MPA (2,5 mg) pierādīta nekādu asinsvadu labumu. vidējā pēcpārbaudes 4,1 gadi, ārstēšanu ar CE plus MPA laikā nesamazināja kopējo likmi CHD notikumiem sievietēm pēcmenopauzes periodā ar koronāro sirds slimību. Tur bija vairāk CHD notikumi CE plus MPA terapijas grupā nekā placebo grupā 1 gadu, bet ne turpmākajos gados. Divi tūkstoši, 321 (2,321) sievietes no sākotnējās Viņas tiesas piekrita piedalīties atklātajā pagarinājuma sākotnējā viņas, viņas II. Vidējā pēcpārbaudes in viņas II bija papildu 2,7 gadiem, kopsummā par kopējo 6,8 gadiem. Likmes CHD notikumu bija salīdzināms sievietēm CE plus MPA grupā un placebo grupā viņas, viņas II, un vispārējo vidū.

venozās trombembolijas

WHI estrogēnu-alone apakšpētījumā, risks VTE (DVT un PE), tika palielināts par sievietēm, kas saņem ikdienas CE (0,625 mg) -alone, salīdzinot ar placebo (30 pret 22 par 10,000 sieviešu gadiem), lai gan tikai paaugstinātu risku DVT sasniedza statistisku ticamību (23, salīdzinot ar 15 uz 10000 sieviešu gadiem). tika pierādīta in VTE risku pieaugums pirmajos 2 gados 3 [skatīt klīniskos pētījumos (14.2)]. Ja VTE rodas vai aizdomas, estrogēnu-alone terapija nekavējoties jāpārtrauc.

WHI estrogēnu plus progestin apakšpētījumā, statistiski nozīmīgu 2 reizes lielāka likme VTE ziņoja sievietēm, kas saņem ikdienas CE (0,625 mg) plus MPa (2,5 mg), salīdzinot ar sievietēm, kas saņēma placebo (35 pret 17 par 10,000 sieviešu gadiem) . Statistiski būtiski palielinās risku gan DVT (26 salīdzinot 13 par 10,000 sieviešu gadiem) un PE (18 pret 8 par 10,000 sieviešu gadiem), tika pierādīta arī. tika pierādīta in VTE risku pieaugumu pirmajā gadā un turpinājās 4 [skatīt klīniskos pētījumos (14.2)]. Ja VTE rodas vai aizdomas, estrogēnu plus progestīna terapija nekavējoties jāpārtrauc.

Ja iespējams, estrogēni jāpārtrauc vismaz 4 līdz 6 nedēļas pirms operācijas no veidiem, kas saistīti ar paaugstinātu risku trombemboliju, vai laikā ilgstošas ​​imobilizācijas periodiem.

Ziņots paaugstināts risks endometrija vēzi, lietojot estrogēnu monoterapijas terapijas sievietei ar dzemdē. Ziņotā endometrija vēža risks estrogēnu monoterapijas lietotāju vidū ir apmēram 2 līdz 12 reizes lielāks nekā nesmēķētājiem lietotājiem, un, šķiet, atkarīgs no ārstēšanas ilguma un estrogēnu devu. Lielākā daļa pētījumu neuzrāda būtisku paaugstinātu risku, kas saistīts ar izmantošanu estrogēnu mazāk par 1 gadu. Vislielākais risks šķiet saistīts ar ilgstošu lietošanu, ar paaugstinātu risku 15 līdz 24 reizes par 5 līdz 10 gadiem vai vairāk, un šis risks ir pierādīts, ka saglabājas vismaz 8 līdz 15 gadus pēc tam, kad estrogēnu terapija tiek pārtraukta.

Klīniskā uzraudzība no visām sievietēm, kuras lieto estrogēnu-alone vai estrogēnu plus progestin terapija ir svarīga. Piemērotas diagnostiskie pasākumi, tostarp vērsti vai izlases endometrija paraugu ņemšanu, ja norādīts, būtu jāveic, lai izslēgtu ļaundabīgu audzēju sievietēm pēcmenopauzes periodā ar neatklāti pastāvīgu vai atkārtotu patoloģiska dzimumorgānu asiņošanu.

Nav pierādījumu, ka dabas estrogēnu rezultātu citā endometrija riska profilu, nevis sintētisko estrogēnu līdzvērtīgas estrogēnu devu. Pievienojot progestīna uz estrogēnu terapijas sievietēm pēc menopauzes, ir pierādīts, lai samazinātu risku endometrija hiperplāzijas, kas var būt priekštecis endometrija vēzi.

Krūts vēzis

Svarīgākais randomizēts klīniskais pētījums sniedz informāciju par krūts vēža estrogēnu-alone lietotājiem ir WHI apakšpētījumā tika ikdienas CE (0,625 mg) -alone. WHI estrogēnu-alone apakšpētījumā, pēc vidēji pēcpārbaudi 7.1 gadiem, ikdienas CE-alone nebija saistīta ar paaugstinātu risku, invazīva krūts vēža [relatīvais risks (RR) 0.80] 5 [skatīt klīniskos pētījumos (14.2)] .

Svarīgākais randomizēts klīniskais pētījums sniedz informāciju par krūts vēža estrogēnu plus progestīna lietotājiem ir WHI apakšpētījumā tika ikdienas CE (0,625 mg) plus MPa (2,5 mg). Pēc vidējais novērošanas 5,6 gadiem, estrogēnu plus progestīna apakšpētījumā tika ziņots par paaugstinātu risku invazīva krūts vēža sievietēm, kas lietoja ikdienas CE plus MPA. Šajā apakšpētījumā pirms izmantošana estrogēnu-alone vai estrogēnu plus progestin terapiju tika ziņots par 26 procentiem no sievietēm. Relatīvais risks invazīva krūts vēža bija 1.24, un absolūtais risks bija 41 pret 33 gadījumiem uz 10000 sieviešu gadiem, CE plus MPA salīdzinot ar placebo.Among sievietēm, kas ziņoja iepriekš izmantot hormonu terapiju, relatīvais risks invazīva krūts vēža bija 1,86, un absolūtais risks bija 46, salīdzinot ar 25 gadījumi uz 10000 sieviešu gadiem, CE plus MPA, salīdzinot ar placebo. Starp sievietēm, kuras ziņoja nav iepriekšējas izmantot hormonu terapiju, relatīvais risks invazīva krūts vēža bija 1,09, un absolūtais risks bija 40 pret 36 gadījumiem uz 10000 sieviešu gadiem CE plus MPA salīdzinot ar placebo. Šajā pašā apakšpētījumā, invazīva krūts vēža bija lielāki, bija vairāk varētu būt mezglā pozitīvs, un tika diagnosticēta pie spēcīgākās posmā CE (0,625 mg) plus MPa (2,5 mg) grupā, salīdzinot ar placebo grupu. Metastātiska slimība bija reta, kam nav skaidrs atšķirību starp abām grupām. Citi prognostiskie faktori, piemēram, histoloģiskai apakštipa, pakāpes un hormonu receptoru statusu neatšķīrās starp grupām 6 [sk klīniskie pētījumi (14,2)].

Saskaņā ar WHI klīniskajā izpētē, Novērojumi ir arī ziņots par palielinātu krūts vēža risku par estrogēnu plus progestin terapiju, un mazāku paaugstināts estrogēnu-alone terapiju, pēc vairāku gadu lietošanas. Risks palielinās līdz ar lietošanas ilgumu, un, šķiet, atgriežas sākotnējā gaitā apmēram 5 gadus pēc ārstēšanas (tikai Novērojumi ir būtiski dati par riska pēc apstāšanās) apstāšanās. Novērojumu pētījumi arī liecina, ka krūts vēža risks bija lielāks, un kļuva skaidrs agrāk, ar estrogēnu plus progestin terapiju, salīdzinot ar estrogēnu-alone terapiju. Tomēr šie pētījumi nav vispār atrastas būtiskas atšķirības no krūts vēža risku starp dažādām estrogēnu plus progestīna kombinācijas, devām, vai lietošanas veidiem.

ziņots par estrogēnu-alone un estrogēnu plus progestin terapijas izmantošana ir radīt in nenormālos mammogrammu vajadzīga turpmāka izvērtēšana pieaugumu.

Visas sievietes jāsaņem katru gadu krūšu izmeklējumus, veselības aprūpes pakalpojumu sniedzējs, un veikt ikmēneša krūšu self-eksāmenus. Turklāt, mamogrāfijas izmeklējumi jāieplāno, ņemot vērā pacienta vecumu, riska faktoriem, un pirms mammogram rezultātiem.

Olnīcu vēzis

WHI estrogēnu plus progestīna apakšpētījumā tika ziņots statistiski nav nozīmīgu paaugstinātu olnīcu vēža risku. Pēc vidējā pēcpārbaudi 5,6 gadiem, relatīvais risks olnīcu vēzi CE plus MPA, salīdzinot ar placebo, bija 1,58 (95 procenti CI, 0,77-3,24). Absolūtais risks CE plus MPA, salīdzinot ar placebo, bija 4, salīdzinot ar 3 gadījumi uz 10000 sieviešu gadiem. 7 Dažos epidemioloģiskiem pētījumiem, izmantošana estrogēnu plus progestīna un estrogēnu tikai produktiem, jo ​​īpaši attiecībā uz 5 vai vairāk gadus, ir saistīta ar palielinātu olnīcu vēža risku. Tomēr, iedarbības ilgums, kas saistīts ar paaugstinātu risku, nav konsekventa visos epidemioloģiskiem pētījumiem, un daži ziņo nekādu asociāciju.

Pēc vidējā pēcpārbaudi 5,2 gadi, 28 sievietes estrogēnu-alone grupā un 19 sievietēm placebo grupā tika diagnosticēts iespējamo demenci. Relatīvais risks iespējamas demences par CE-alone, salīdzinot ar placebo, bija 1.49 (95 procenti CI, 0,83-2,66). Absolūtais risks par iespējamu demences par CE-alone, salīdzinot ar placebo bija 37, salīdzinot ar 25 gadījumi uz 10000 sieviešu gadiem 8 [sk lietošanai konkrētās grupas (8.5), un klīnisko pētījumu (14.3)].

Jo kaprīzēm estrogēnu plus progestin papildu izpēti WHI, iedzīvotāju skaits ir 4,532 sievietēm pēcmenopauzes periodā 65 līdz 79 gadu vecumā tika randomizēti ikdienas CE (0,625 mg) plus MPa (2,5 mg) vai placebo. Pēc vidējā pēcpārbaudi par 4 gadiem, 40 sievietes CE plus MPA grupā un 21 sievietēm placebo grupā tika diagnosticēts iespējamo demenci. Relatīvais risks iespējamas demences par CE plus MPA, salīdzinot ar placebo, bija 2,05 (95 procenti CI, 1,21-3,48). Absolūtais risks par iespējamu demences CE plus MPA, salīdzinot ar placebo bija 45, salīdzinot ar 22 gadījumi uz 10000 sieviešu gadiem 8 [sk lietošanai konkrētās populācijas (8.5) un klīniskie pētījumi (14,3)].

Kad dati no diviem populāciju kaprīzēm estrogēnu-alone un estrogēnu plus progestīna papildu pētījumi tika apvienoti kā plānots kaprīzēm protokolu, ziņoja kopējais relatīvais risks iespējamas demences bija 1,76 (95 procenti CI, 1,19-2,60). Tā kā abas papildu pētījumi tika veikti sievietēm 65 līdz 79 gadu vecumam, nav zināms, vai šie rezultāti attiecas uz jaunākām sievietēm pēc menopauzes 8 [sk lietošanai konkrētās grupas (8.5), un klīnisko pētījumu (14.3)].

Ir, tomēr, iespējamie riski, kas var būt saistīti ar to lietošanu progestīnu ar estrogēniem salīdzinot ar estrogēnu-alone režīmos. Tie ietver paaugstinātu risku saslimt ar krūts vēzi.

Palielināta vairogdziedzera saistošo globulīnu (TSG) līmeni līmeņi kas paaugstina cirkulējošo kopējo vairogdziedzera hormonu, mērot ar proteīnu saistītā joda (PBI), T 4 līmeņi (ar kolonnas vai radioimmunoassay) vai T 3 līmeņi ar radioimmunoassay. T 3 sveķu saistīšana samazinās, atspoguļojot TSG koncentrācijas. Bezmaksas T 4 un bezmaksas T 3 koncentrācijas ir nemainīga. Sievietēm, vairogdziedzera aizstājterapiju var būt nepieciešamas lielākas devas vairogdziedzera hormonu.

Citi saistošie proteīni var būt paaugstināts serumā, piemēram, kortikosteroīdus saistošo globulīnu (CBG), dzimumhormonu saistošais globulīns (SHBG), kā rezultātā palielinājies kopējais cirkulējošo kortikosteroīdu un dzimumsteroīdu, attiecīgi. Bezmaksas hormonu koncentrācija, piemēram, testosteronu un estradiola, var tikt samazināts. Citas plazmas proteīnu var palielināt (angiotenzinogēna / renīna substrāts, alfa-1-antitripsīna, ceruloplazmīns).

Palielināta plazmas augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) un ABL 2 holesterīna subfraction koncentrācija, samazinātas zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) holesterīna koncentrācijas, palielinājās triglicerīdu līmenis.

Traucēta glikozes tolerance.

In 12 mēnešu randomizēts, dubultmaskēts, paralēlu grupu, placebo kontrolētā pētījumā, kopumā 309 pēcmenopauzes vecuma sievietēm tika randomizēti, lai saņemtu vai nu placebo vai Vagifem 10 mcg tabletes. Blakusparādības, ar biežumu ??? 5 procentiem no Vagifem 10 mcg grupā un lielāks nekā ziņots placebo grupā ir uzskaitītas 1. tabulā.

blakusparādība

Numurs (%) no sievietēm

N = 103

n (%)

N = 205

n (%)

n = skaits sievietēm, kas pieredzējuši blaknes.

In 12 nedēļas, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 138 sievietes pēcmenopauzes periodā tika randomizēti, lai saņemtu vai nu placebo vai Vagifem 25 mcg tabletes. Blakusparādības, ar biežumu ??? 5 procentiem no Vagifem 25 mcg grupā un lielāks nekā ziņots placebo grupā ir uzskaitītas 2. tabulā.

blakusparādība

Numurs (%) no sievietēm

N = 47

n (%)

N = 91

n (%)

infekcija

n = skaits sievietēm, kas pieredzējuši blaknes.

uroģenitālās sistēmas

Endometrija vēzis, endometrija hiperplāzija, maksts iekaisums, maksts sāpes, vaginismus, maksts čūlas

krūts

Krūts vēzis

Sirds un asinsvadu

Dziļo vēnu tromboze

kuņģa-zarnu trakta

Caureja

āda

Nātrene, eritematozi vai niezoši izsitumi, nieze

Centrālā nervu sistēma

Pasliktina migrēna, depresija, bezmiegs

Dažādi

Šķidruma aizture, svara palielināšanās, narkotiku neefektivitāte, paaugstinātas jutības reakcijas, asins estrogēnu pieaugums

Ziņots papildu pēcreģistrācijas blakusparādības pacientiem, kas saņem cita veida hormonu terapiju.

Sievietes ??? s Health Initiative studijas

WHI estrogēnu-alone papildus pētījumos (ikdienas CE [0,625 mg] -alone pret placebo), bija lielāks relatīvais insulta risks sievietēm ir lielāka par 65 gadiem [sk klīniskie pētījumi (14,2)].

WHI estrogēnu plus progestin apakšpētījumā (dienas CE [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg] pret placebo), bija lielāks relatīvais risks nefatālus insulta un invazīva krūts vēža sievietēm ir lielāks par 65 gadiem [sk klīniskie pētījumi ( 14.2)].

Sievietes ??? s Health Initiative Memory Study

Jo kaprīzēm papildu pētījumos pēcmenopauzes vecuma sievietēm 65 līdz 79 gadu vecumam, bija paaugstināts risks saslimt iespējamas demences sievietes saņem estrogēnu-alone vai estrogēnu plus progestīna, salīdzinot ar placebo [sk brīdinājumi un piesardzība (5,4), un klīniskie pētījumi (14.3)].

Tā kā abas papildu pētījumi tika veikti sievietēm 65 līdz 79 gadu vecumam, nav zināms, vai šie rezultāti attiecas uz jaunākām sievietēm pēc menopauzes 8 [skat brīdinājumi un piesardzība (5,4), un klīnisko pētījumu (14.3)].

Estradiola hemihidrāts ir balts, gandrīz balts vai bezkrāsains kristāliska cieta viela, ķīmiski raksturot kā ESTRA-1,3,5 (10) -triēns-3,17 ?? – diola. Ķīmiskā formula ir C 18 H 24 O 2 ??? ?? H 2 O iedarbojas ar 281.4 molekulmasu.

Strukturālā formula ir

Galvenais avots estrogēnu parasti riteņbraukšana pieaugušām sievietēm ir olnīcu folikuls, kas izdala 70 līdz 500 MCG estradiola dienā, atkarībā no posma menstruālā cikla laikā. Pēc menopauzes, visvairāk endogēnā estrogēnu ražo, konvertējot androstenedione, ko izdala virsnieru garozas, uz estronam kas perifērajos audos. Tādējādi estrons un sulfātu saistītā formā, estrons sulfāts, ir visvairāk bagātīgāka cirkulējošo estrogēni pēcmenopauzes vecuma sievietēm.

Estrogēni darbojas caur saistoši kodolu receptorus ar estrogēnu-atsaucīgi audiem. Līdz šim divi estrogēnu receptori ir identificēti. Tie atšķiras proporcionāli no audiem uz audiem.

Cirkulējošo estrogēnu modulēt hipofīzes sekrēciju gonadotropīnu, luteinizējošā hormona (LH), un FSH, izmantojot negatīvās atgriezeniskās saites mehānismu. Estrogēni rīkoties, lai samazinātu paaugstināts šo hormonu redzējis sievietēm pēcmenopauzes periodā.

Estrogēns narkotiku produkti ir labi uzsūcas caur ādu, gļotādu un kuņģa-zarnu traktā. Maksts piegāde estrogēnu apiet pirmā loka metabolismu.

Vienā centru, randomizētā, atklātā, vairāku devu, paralēlu grupu pētījums veikts 58 pacientiem, Vagifem 10 mcg un 25 mikrogrami demonstrēja nozīmē estradiols (E2) C ave pie 5,5 pg / ml un 11.59 pg 83 diena / mL, attiecīgi pēc 12 ārstēšanas nedēļām (skatīt 3. un 4. tabulā).

(H.pg/mL)

(Pg / ml)

(H.pg/mL)

(Pg / ml)

(H.pg/mL)

(Pg / ml)

(H.pg/mL)

(Pg / ml)

(H.pg/mL)

(Pg / ml)

(H.pg/mL)

(Pg / ml)

sadale

Par eksogēnu estrogēnu sadalījums ir līdzīgs endogēno estrogēnus. Estrogēni tiek plaši izplatās organismā un parasti atrodami lielākā koncentrācijā seksa hormonu mērķa orgāniem. Estrogēni cirkulēt asinīs lielākoties ir saistīts ar SHBG un albumīnu.

Vielmaiņa

Eksogēni estrogēns ir metabolizējas tādā pašā veidā, kā endogēno estrogēnu. Cirkulējošo estrogēni pastāv dinamiskā līdzsvarā vielmaiņas iekšējo konversiju. Šīs pārmaiņas notiek galvenokārt aknās. Estradiols tiek pārvērsts atgriezeniski estrona, un abi var pārvērst estriolu, kas ir galvenais urīna metabolīts. Estrogēni iziet arī enterohepatisko recirkulāciju izmantojot sulfātu un glikuronīda konjugācijas aknās, žults sekrēciju konjugātu iekļaušana zarnās, un hidrolīzes zarnās seko reabsorbcijas. Pēcmenopauzes vecuma sievietēm, liela daļa no cirkulējošo estrogēnu pastāvēt kā sulfāta konjugātu, īpaši estronam sulfātu, kas kalpo kā cirkulācijas rezervuārs veidošanos aktīvāku estrogēnu.

ekskrēcija

Estradiols, estrons, un estriols tiek izvadīti ar urīnu kopā ar glikuronīdu un sulfātu konjugātiem.

Lietošana Īpašas pacientu

Nav farmakokinētikas pētījumi tika veikti īpašās populācijās, tostarp pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem.

12 mēnešu dubultmaskēts, randomizēts, paralēlu grupu, placebo kontrolētā daudzcentru pētījums tika veikts ASV un Kanādu, lai novērtētu efektivitāti un drošību Vagifem 10 mcg ārstēšanā atrofiska vaginīts 309. sievietēm pēcmenopauzes periodā starp 46 un 81 gadu no vecuma (vidēji 57,6 gadu vecumu), kas sākumā identificēti viņu visvairāk apnicīgs simptoms atrofiska vaginīts no tām sešām simptomiem (maksts sausumu, maksts un / vai vulvas kairinājums / nieze, maksts sāpīgums, dizūrija, dispareūnija un maksts asiņošana, kas saistīta ar dzimumakta) . Sievietes ievietota vienu tableti intravagināli katru dienu 14 dienas, tad viena tablete divas reizes nedēļā atlikušajiem 50 nedēļas. Lielākā daļa (92,9 procenti) no sievietēm bija baltās rases (n = 287), 3,2 procenti bija Black (n = 10), 1,6 procenti bija Āzijas (n = 5), un 2,2 procenti bija Cita (n = 7). Visi priekšmeti tika novērtēti uzlabojumi vidējās izmaiņas no sākotnējā stāvokļa līdz 12. nedēļai, kas sadarbojās primārais efektivitātes mainīgo: kombinētas visvairāk apnicīgs simptomiem atrofiska vaginīts; procents maksts virspusēju šūnām un procentos no maksts parabasal šūnu uz maksts uztriepes; un maksts pH.

Relief maksts simptomi

Vagifem 10 mcg bija statistiski pārāks par placebo, samazinot smaguma salikta rezultātu visvairāk apnicīgs simptomus, kas saistīti ar atrofiska vaginīts 12. nedēļā (skatīt 5. tabulu).

saliktais rezultāts

demonstrēja arī Vagifem 10 mcg salīdzinot ar placebo bija statistiski nozīmīgs pieaugums procentos virspusēja šūnu 12. nedēļā (13,2 procentiem, salīdzinot ar 3,8 procentiem atbilst placebo, p <0,001), statistiski nozīmīgu samazinājumu parabasal šūnās 12. nedēļā ( -37,0 procenti, salīdzinot ar -9.3 procentiem atbilstošu placebo, p <0,001), un statistiski nozīmīgu vidējo samazināšanos starp sākotnēji un 12. nedēļai maksts pH rādītājs (-1.3 salīdzinot ar -0.4 lai pieskaņotu placebo, p <0,001). Endometrija drošība tika novērtēta ar endometrija biopsijas pie skrīninga un gala izpētes vizītes. No 172 subjektiem Vagifem 10 mcg grupā, kas bija biopsiju veic Pētījuma beigās, 92 priekšmeti bija endometrija audu, kas bija atrofiskas vai neaktīvi, un 73 cilvēkiem neradīja audi vai audu nepietiekama diagnozi. Bija viens gadījums adenokarcinomas 2. pakāpes un viens gadījums kompleksa hiperplāzija bez atipijas. Trīs priekšmeti izstādīti polipi (divi atrofiskas polipi un viens adenomyomatus tips polips) un divi citi bija adenomyosis un netipisku epitēlija proliferāciju. Endometrija drošība Vagifem 10 mcg tika papildus vērtēta otrajā, 12 mēnešu, atklātā, daudzcentru drošības pētījumā. No 297 pacientiem, kuriem bijusi biopsiju veic Pētījuma beigās, 183 priekšmeti bija endometrija audu, kas bija atrofiskas vai neaktīvi, un 111 cilvēkiem neradīja audi vai audu nepietiekama diagnozi. Bija viens gadījums kompleksa hiperplāzija bez atipijas. Divi priekšmeti izstādīti polipi. Vagifem 25 mcg Placebo kontrolētā salīdzinājums pētījums tika veikts ASV, kurā 230 sievietēm tika randomizēti, lai saņemtu vai nu placebo, Vagifem 25 MCG vai 10 MCG estradiola maksts tabletes. Sievietes ievietota vienu tableti intravagināli katru dienu 14 dienas, tad viena tablete divas reizes nedēļā atlikušajiem 10 nedēļas. Visi priekšmeti tika novērtēta maksts simptomi. Vagifem 25 mcg bija pārāks par placebo, samazinot smaguma salikta rezultātu simptomus, kas saistīti ar atrofiska vaginīts (skatīt 6. tabulu). Atklāts, kontrolēts salīdzinājums pētījums tika veikts Kanādā, kur 159 sievietes tika randomizēti, lai saņemtu vai nu Vagifem 25 MCG vai salīdzinājuma zāles. Divi (2) grami salīdzinājuma narkotiku tika dota dienā 3 nedēļas, ieturēts 1 nedēļu, pēc tam atkārtoja cikliski (3 nedēļas par, 1 nedēļa off), līdz 24 nedēļām; Vagifem 25 mcg ievadīja dienā 2 nedēļas, pēc tam divas reizes nedēļā par atlikušajiem 22 nedēļas. Šajā pētījumā, temati tika vērtēta simptomu. Vagifem 25 mcg bija tikpat efektīvs kā apstiprinātajam salīdzinājuma produkta 2,0 gm deva simptomu. Placebo kontrolētā pētījumā endometrija biopsijas in non-hysterectomized sievietēm 12. nedēļā tika veikta 86 cilvēkiem (Vagifem 25 mcg: 32 tēmām, estradiola 10 mikrogrami: 33 tēmām, placebo: 21 cilvēkiem). No tiem 3 priekšmeti katrs no Vagifem 25 mikrogramiem līdz placebo grupās un 8 no 10 mkg estradiola grupā bija nepietiekams audu paraugus. Starp tiem, ar biopsijas, kas devusi pietiekami audus, rezultāti bija normāli, izņemot vienu tematu, Vagifem 25 mcg grupai, kas bija vienkāršs hiperplāziju bez atipijas. Jo Atklātā pētījumā salīdzināja Vagifem 25 MCG ar salīdzinājuma maksts krēmu uz 49 sievietēm katrā terapijas grupā, endometrija biopsijas tika iegūta laikā, skrīninga un ārstēšanas beigām. Beigās pētījuma (24. nedēļā), visi subjekti Vagifem ārstēšanas grupā, kuras biopsijas devusi pietiekami audi parādīja endometrija atrofija, izņemot vienu tēmu, kas bija endometrija proliferāciju. WHI Estrogēnu-Alone papildus pētījumos WHI estrogēnu-alone apakšpētījumā tika tika pārtraukts agri, jo tika novērots paaugstināts risks insulta, un tika uzskatīts, ka nekāda papildu informācija tiks iegūta par riskiem un ieguvumiem estrogēnu-alone in iepriekš noteiktiem primārajos rādītājos. Rezultāti estrogēnu-alone apakšpētījumā, kas ietvēra 10,739 sievietes (vidēji 63 gadu vecumā, diapazons 50-79; 75,3 procentiem White, 15.1 procenti Black, 6.1 procenti spāņu, 3,6 procenti citi) pēc vidēji pēcpārbaudi 7.1 gadiem, ir parādīti 7. tabulā. CE, salīdzinot ar placebo (95% NCI ???) n = 5310 n = 5429 Neletāla MI ??? CHD nāve ??? 0,91 (0.73-1.14) 1.01 (0,71-1,43) 40 16 43 16 Par šiem rezultātiem iekļautas WHI ??? pasaules indeksu ??? kas sasniedza statistisku nozīmību, absolūtais paaugstinātais risks par 10,000 sieviešu gadiem grupā ārstēta ar CE-alone bija vēl 12 insultu, bet absolūtā riska samazinājums par 10,000 sieviešu gadiem bija 7 mazāk gūžas lūzumu. 9 absolūtā pārmērīgs risks notikumu iekļauti ??? pasaules indeksu ??? bija Nebūtiska 5 gadījumi uz 10000 sieviešu gadiem. Nebija nekādas atšķirības starp grupām attiecībā uz visa veida cēloņu mirstību. Nav vienotas starpība primārajiem CHD notikumiem (nefatālus MI, kluss MI un CHD nāve) un invazīva krūts vēža sastopamība sievietēm, kas saņēma CE-alone, salīdzinot ar placebo, tika ziņots gala centralizēti izskatījušas rezultātiem no estrogēnu-alone apakšpētījumā, pēc vidēji sekot no 7.1 gadiem. Centralizēti tiek piespriesti rezultāti insulta notikumiem no estrogēnu-alone apakšpētījumā, pēc vidēji pēcpārbaudi 7.1 gadiem, ziņo būtiski neatšķiras no insulta apakštipa vai smaguma, ieskaitot letālu insultu izplatīšanu, sievietēm saņemot CE-alone, salīdzinot ar placebo. Estrogēnu-alone palielināja risku išēmiska insulta, un šis pārpalikums risks bija klāt visos sieviešu apakšgrupās. 10 Grafiks uzsākšanu estrogēnu-alone terapijas attiecībā pret sākuma menopauzes var ietekmēt kopējo riska labumu. WHI estrogēnu-alone papildus pētījumos stratificēta pēc vecuma, parādīja sievietēm 50-59 gadu vecumam nav būtiska tendence samazināts risks KSS [riska attiecība (HR) 0.63 (95 procenti TI, 0,36-1,09)] un vispārējo mirstību [AP 0.71 (95 procenti CI, 0,46-1,11)]. WHI Estrogēnu Plus progestīna papildus pētījumos WHI estrogēnu plus progestīna apakšpētījumā tika tika pārtraukts agri. Saskaņā ar iepriekš noteiktu apstāšanās likums, pēc vidēji pēcpārbaudi 5,6 gadus ilgas ārstēšanas, paaugstinātu risku invazīva krūts vēža un sirds-asinsvadu notikumu pārsniegusi norādīto priekšrocības iekļauti ??? pasaules indeksu. ??? Absolūtā paaugstinātais risks notikumu iekļauti ??? pasaules indeksu ??? bija 19 uz 10000 sievietēm gadus. Par šiem rezultātiem iekļautas WHI ??? pasaules indeksu ??? kas sasniedza statistisku nozīmību pēc 5,6 gadiem pēcpārbaudes, absolūtie lieko risks uz 10000 sieviešu gadiem grupā apstrādāts ar CE plus MPA bija vairāk 7 CHD notikumi, vairāk 8 insultu, 10 vairāk PES, un 8 vairāk invazīva krūts vēža, bet absolūtā riska samazinājums uz 10000 sieviešu gadiem bija 6 mazāk kolorektālā vēža un 5 mazāk gūžas lūzumu. Rezultāti CE plus MPA apakšpētījumā, kas ietvēra 16,608 sievietes (vidēji 63 gadu vecumu, diapazons 50-79; 83,9 procenti White, 6.8 procenti Black, 5.4 procenti Hispanic, 3,9 procenti citi) ir iesniegta 8. tabulā Šie rezultāti atspoguļo centralizēti piespriesti dati pēc vidējā pēcpārbaudi 5,6 gadiem. CE / MPA vs placebo (95% NCI ???) n = 8506 n = 8102 Neletāla MI CHD nāve 1,28 (1.00-1.63) 1,10 (0.70-1.75) 31 8 25 8 išēmiska insulta 1,44 (1.09-1.90) 26 18 Grafiks uzsākšanu estrogēnu plus progestīna terapijas attiecībā pret sākuma menopauzes var ietekmēt kopējo riska labumu. WHI estrogēnu plus progestīna apakšpētījumā tika stratificēta pēc vecuma parādīja sievietēm 50-59 gadu vecumā, ne-būtisks tendence samazināts risks vispārējās mirstības [HR 0.69 (95 procenti TI, 0,44-1,07)]. Pēc vidējā pēcpārbaudi 5,2 gadiem, relatīvais risks iespējamas demences par CE-alone, salīdzinot ar placebo, bija 1.49 (95 procenti CI, 0,83-2,66). Absolūtais risks par iespējamu demences par CE-alone, salīdzinot ar placebo bija 37, salīdzinot ar 25 gadījumi uz 10000 sieviešu gadiem. Iespējamais demenci, kā noteikts šajā pētījumā iekļauti Alcheimera slimība (AD), vaskulārā demence (VAD) un jauktu veidu (kam piemīt gan AD un VAD). The most common classification of probable dementia in the treatment group and the placebo group was AD. Since the ancillary study was conducted in women 65 to 79 years of age, it is unknown whether these findings apply to younger postmenopausal women [ see Warnings and Precautions (5.4), and Use in Specific Populations (8.5) ]. The WHIMS estrogen plus progestin ancillary study of WHI enrolled 4,532 predominantly healthy postmenopausal women 65 years of age and older (47 percent were 65 to 69 years of age; 35 percent were 70 to 74 years; 18 percent were 75 years of age and older) to evaluate the effects of daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) on the incidence of probable dementia (primary outcome) compared to placebo. After an average follow-up of 4 years, the relative risk of probable dementia for CE plus MPA versus placebo was 2.05 (95 percent CI, 1.21-3.48). The absolute risk of probable dementia for CE plus MPA versus placebo was 45 versus 22 per 10,000 women-years. Probable dementia as defined in this study included AD, VaD and mixed types (having features of both AD and VaD). The most common classification of probable dementia in the treatment group and the placebo group was AD. Since the ancillary study was conducted in women 65 to 79 years of age, it is unknown whether these findings apply to younger postmenopausal women [ see Warnings and Precautions (5.4), and Use in Specific Populations (8.5) ]. When data from the two populations were pooled as planned in the WHIMS protocol, the reported overall relative risk for probable dementia was 1.76 (95 percent CI, 1.19-2.60). Differences between groups became apparent in the first year of treatment. It is unknown whether these findings apply to younger postmenopausal women [ see Warnings and Precautions (5.4), and Use in Specific Populations (8.5) ]. Vagifem 25 mcg 8 applicators: NDC 0169-5173-03 18 applicators: NDC 0169-5173-04 Vagifem 10 mcg 8 applicators: NDC 0169-5176-03 18 applicators: NDC 0169-5176-04 Sargāt no bērniem [Skatīt USP kontrolētā istabas temperatūrā.] Step 2: Separate the plastic wrap and remove the applicator from the plastic wrap as shown in Figure A. If after opening the package you see that the tablet has come out of the applicator but has not fallen out of the package, carefully put it back into the applicator for insertion. Please keep your hands clean and dry while handling the tablet. Step 3: Hold the applicator so that the finger of one hand can press the applicator plunger as shown in Figure B. Step 4: Next select the best position for vaginal insertion of Vagifem (estradiol vaginal tablets) that is most comfortable for you. See suggested reclining Figure C or standing Figure D position illustrated below Step 5: Using the other hand, guide the applicator gently and comfortably through the vaginal opening (see Figures C and D above). If prior to insertion the tablet falls out of the applicator, throw the tablet and applicator away and use a new tablet-filled applicator. Step 6: The applicator should be inserted (without forcing) as far as comfortably possible, or until half of the applicator is inside your vagina, whichever is less. Step 7: Once the tablet-filled applicator has been inserted, gently press the plunger until the plunger is fully depressed. This will eject the tablet inside your vagina where it will dissolve slowly over several hours. Step 8: After depressing the plunger, gently remove the applicator and dispose of it the same way you would a plastic tampon applicator. The applicator is of no further use and should be discarded properly. Insertion may be done at any time of the day. It is advisable to use the same time daily for all applications of Vagifem (estradiol vaginal tablets). If you have any questions, please consult your healthcare provider or pharmacist. Read this PATIENT INFORMATION before you start using Vagifem and read what you get each time you refill your Vagifem prescription. Tur var būt jauna informācija. This information does not take the place of talking to your healthcare provider about your menopausal symptoms or your treatment. (an estrogen hormone) Vagifem is a medicine that contains estradiol (an estrogen hormone) in a vaginal tablet. What is Vagifem used for? Vagifem is used after menopause to Who should not use Vagifem? Do not start using Vagifem if you Pastāstiet savam veselības aprūpes pakalpojumu sniedzēju How should I use Vagifem? Vagifem is a tablet that you place in your vagina with an applicator. Step 1: Tear off a single applicator. Step 2: Separate the plastic wrap and remove the applicator from the plastic wrap as shown in Figure A. If after opening the package you see that the tablet has come out of the applicator but has not fallen out of the package, carefully put it back into the applicator for insertion. Please keep your hands clean and dry while handling the tablet. Step 3: Hold the applicator so that the finger of one hand can press the applicator plunger as shown in Figure B. Step 4: Next select the best position for vaginal insertion of Vagifem (estradiol vaginal tablets) that is most comfortable for you. See suggested reclining Figure C or standing Figure D position illustrated below Step 5: Using the other hand, guide the applicator gently and comfortably through the vaginal opening (see Figures C and D above). If prior to insertion the tablet falls out of the applicator, throw the tablet and applicator away and use a new tablet-filled applicator. Step 6: The applicator should be inserted (without forcing) as far as comfortably possible, or until half of the applicator is inside your vagina, whichever is less. Step 7: Once the tablet-filled applicator has been inserted, gently press the plunger until the plunger is fully depressed. This will eject the tablet inside your vagina where it will dissolve slowly over several hours. Step 8: After depressing the plunger, gently remove the applicator and dispose of it the same way you would a plastic tampon applicator. The applicator is of no further use and should be discarded properly. Insertion may be done at any time of the day. It is advisable to use the same time daily for all applications of Vagifem (estradiol vaginal tablets). If you have any questions, please consult your healthcare provider or pharmacist. deva Vagifem therapy consists of the following dosing regimen One (1) Vagifem tablet inserted vaginally once daily for the first two (2) weeks, then one (1) tablet inserted twice weekly (for example Tuesday and Friday) for as long as you use Vagifem. What are the possible side effects of Vagifem? Vagifem is only used in the vagina; however, the risks associated with oral estrogens should be taken into account. Side effects are grouped by how serious they are and how often they happen when you are treated. Serious but less common side effects include Call your healthcare provider right away if you get any of the following warning signs or any other unusual symptoms that concern you Less serious, but common, side effects include These are not all the possible side effects of Vagifem. For more information, ask your healthcare provider or pharmacist for advice about side effects. Jūs varat ziņot par blakusparādībām, lai FDA pie 1-800-FDA-1088. What can I do to lower my chances of a serious side effect with Vagifem? General information about the safe and effective use of Vagifem. Medicines are sometimes prescribed for conditions that are not mentioned in patient information leaflets. Do not use Vagifem for conditions for which it was not prescribed. Do not give Vagifem to other people, even if they have the same symptoms you have. Tas var nodarīt ļaunumu. Keep Vagifem out of the reach of children. This leaflet provides a summary of the most important information about Vagifem. Ja vēlaties vairāk informācijas, konsultējieties ar savu veselības aprūpes speciālists vai farmaceits. You can ask for information about Vagifem that is written for health professionals. You can get more information by calling the toll free number 1-888-824-4336. What are the ingredients in Vagifem? Vagifem (estradiol vaginal tablets) are small, white, film-coated tablets containing estradiol. Each tablet also contains hypromellose, lactose monohydrate, maize starch and magnesium stearate. The film coating contains hypromellose and polyethylene glycol. Each Vagifem tablet is contained in a disposable applicator, packaged in a blister pack. Cartons contain 8 or 18 applicators with inset tablets. Store at 25??C (77??F); excursions permitted to 15??C to 30??C (59??F to 86??F). Neatdzesēt. [see USP Controlled Room Temperature]. Vagifem ?? is a registered trademark owned by Novo Nordisk FemCare AG. 2003-2014 Novo Nordisk Date of Issue: 10/2014 For information contact Novo Nordisk Inc. 800 Scudders Mill Road Plainsboro, NJ 08536, USA 1-888-824-4336 ražojis Novo Nordisk A/S 2880 Bagsvaerd, Denmark Vagifem ?? (estradiol vaginal tablets) 10mcg 18 vaginal tablets novo nordisk ??